氨甲酰胆碱

氨甲酰胆碱

卡巴胆碱即氨甲酰胆碱(carbachol)化学名为 氯化2-氨甲酰氧基-N,N,N-三甲基乙铵,白色结晶;有引湿性。在水中极易溶解,在乙醇中略溶,在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。熔点为200~204℃,熔融时同时分解。应低温通风干燥,与食品原料分开存放。为人工合成的拟胆碱药,能直接作用于瞳孔括约肌产生即刻的缩瞳效果,同时具有抗胆碱酯酶作用,能维持较长的缩瞳时间。还能预防人工晶体植入、白内障摘除等眼科手术后眼内压的升高。中文名卡巴胆碱外文名Carbachol状    态无色澄明液体分子式C6H15ClN2O2分子量182.64800

目录

  1. 化合物简介
  2. ▪ 基本信息
  3. ▪ 物化性质
  4. ▪ 生产方法
  5. ▪ 用途
  6. ▪ 安全术语
  7. ▪ 风险术语
  8. 药典标准
  1. ▪ 主要活性成分
  2. ▪ 性状
  3. ▪ 鉴别
  4. ▪ 检查
  5. ▪ 含量测定
  6. 药理毒理
  7. 药动学
  8. 适应症
  1. 用法与用量
  2. 制剂与规格
  3. 不良反应
  4. 药物相互作用
  5. 10 药物过量
  6. 11 注意事项
  1. 12 禁忌
  2. 13 专家点评
  3. 14 实验研究
  4. 15 物质毒性

化合物简介

基本信息

中文名称:卡巴胆碱中文别名:卡柏考英文名称:carbachol英文别名:2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium,chloride;(2-Hydroxyethyl)trimethylammonium chloride carbamate Carbachol Carbamylcholine chloride;Carbamoylcholine chloride;Carbachol,Carbamylcholine chloride;Carbamylcholine Chloride;CAS号:51-83-2分子式:C6H15ClN2O2分子量:182.64800结构式:

精确质量:182.08200PSA:52.32000 [1]

物化性质

熔点:210°C水溶解性:1.0 G/ML储存条件:库房低温通风干燥,与食品原料分开存放 [1]

生产方法

以β-氯乙醇为原料,经光气酰化,制得氯甲酸-β-氯乙酯:然后与氨反应生成氨基甲酸-β-氯乙酯,最后与三甲胺成季铵盐反应而得卡巴胆碱:卡巴胆碱的另一种制法是采用氯化胆碱和尿素为原料:当采用配料比氯化胆碱:尿素:亚硝酸钠:硫酸:1:1.15:1.35,在60℃反应约40h,能以71%的收率获得得卡巴胆碱。 [1]

用途

该品为拟胆碱药,也用作副交感神经兴奋药。作兽药时用于大动物,治疗马的急性腹痛等。 [1]

安全术语

S26In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.不慎与眼睛接触后,请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。S36/37/39Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.穿戴适当的防护服、手套和护目镜或面具。S45In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)若发生事故或感不适,立即就医(可能的话,出示其标签)。

风险术语

R25Toxic if swallowed.吞食有毒。R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。

药典标准

主要活性成分

氯化2-氨甲酰氧基-N,N,N-三甲基乙铵。按干燥品计算,含C6H15ClN2O2不得少于99.0%。 [2]

性状

白色结晶;有引湿性。在水中极易溶解,在乙醇中略溶,在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。熔点为200~204℃,熔融时同时分解。 [2]

鉴别

(1)取本品约50mg,加乙醇制氢氧化钾试液10ml,缓缓加热煮沸1~2分钟,生成白色沉淀,并可嗅到氨味。将上清液倾出,沉淀加3mol/L盐酸溶液数滴,有气泡产生。(2)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。(3)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。 [2]

检查

干燥失重 取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过2.0%。 炽灼残渣 不得过0.1% [2]

含量测定

取本品约0.15g,精密称定,加冰醋酸10ml与醋酐40ml溶解后,照电位滴定法,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于18.27mg的C6H15ClN2O2。 [2]

药理毒理

该品为人工合成的拟胆碱药,能直接作用于瞳孔括约肌产生即刻的缩瞳效果,同时具有抗胆碱酯酶作用,能维持较长的缩瞳时间;还能预防人工晶体植入、白内障摘除等眼科手术后眼内压的升高。小鼠急性毒性试验结果表明,卡巴胆碱静脉注射LD50为0.3mg/kg,口服LD50为15mg/kg。眼科局部用药不会出现全身毒性反应。兔眼局部毒性试验结果表明,该品对角膜内皮细胞、虹膜和睫状体等组织无明显损伤作用。 [3]

药动学

本药不易被胆碱酯酶灭活,故作用时间持续较长。滴眼剂滴眼后,10~20min内产生缩瞳作用,并可持续4~8h,眼压降低维持8h。眼前房内注射,2~5min内达最大缩瞳作用,可维持24~48h。 [4]

适应症

卡巴胆碱为合成的拟胆碱药,并有轻度抗胆碱酯酶作用。眼内通透性较差。点眼后瞳孔迅速缩小,作用与匹罗卡品相似,但持续时间约长3倍。适用于人工晶体植入、白内障摘除、角膜移植等需要缩瞳的眼科手术。滴眼液可用于治疗开角型青光眼或单用毛果芸香碱过敏、无效或产生耐受的患者。非眼用制剂可用于手术后腹部胀气、尿潴留及其它原因所致的胃肠或膀胱功能异常,也可用于缓解口干症状。 [3]

用法与用量

前房内注射,一次0.2~0.5ml,遵医嘱成人·常规剂量·经眼给药1.术前用药:前房内注射本药注射液,一次0.02mg。2.青光眼:0.75%-1.5%的滴眼液滴眼,一日2-3次。·口服给药一次2mg,一日3次。·皮下注射一次0.25mg,必要时间隔30分钟重复1次,共2次。[国外用法用量参考]成人·常规剂量·经眼给药1.青光眼:(1)原发性开角型青光眼和其它慢性青光眼:推荐的初始剂量为0.75%-3%的滴眼液,一次2滴,一日3次,同时调整使用的频率和浓度以维持眼压,防止视神经进一步损害和视野进一步缺损。(2)鼻泪管阻塞:用1.5%的溶液,每12小时1次。2.眼科手术缩瞳:推荐在前房注入0.01%的本药注射液,最多不超过0.5ml。 [3]

制剂与规格

卡巴胆碱片2mg。卡巴胆碱注射液(1)1ml:0.1mg。(2)1ml:0.25mg。贮法:密闭保存。卡巴胆碱滴眼液0.75%-3%。【贮藏】密闭保存。不良反应

不良反应

应用该品后,可出现较强的调节痉挛、头痛、结膜充血,以及泪腺分泌增多等。还表现为眼睑瘙痒、抽动,并可增加虹膜及睫状体的血流。以上反应可比使用毛果芸香碱时更严重。另外尚有引起白内障的报道。该品的全身反应,心血管系统与血的不良反应较少发生。可出现潮红、出汗、上腹部不适感、腹部绞痛、打嗝、膀胱紧缩感、视力调节困难、头痛和流涎等。常见的副作用为视力模糊,眼痛,眼刺激或烧灼感;偶见的副作用为头痛,眼刺激或充血,眼睑颤搐。上述症状一般均可自行消失,若持续或发生较严重的不良反应,请及时就医。.心血管系统较少引起全身胆碱样不良反应,但应警惕可能出现的晕厥、心律失常或低血压等。中枢神经系统有头痛的报道,比使用毛果芸香碱更严重。胃肠道可见呕吐、腹泻。眼有引起角膜混浊、大疱性角膜炎和白内障摘除术后角膜水肿及虹膜炎的报道。

药物相互作用

此药与润湿药物合用可加强穿透力。有3例快速形成白内障的报告。眼局部同时使用非甾体抗炎药治疗时,使用卡巴胆碱无效。

药物过量

腹泻,胃痉挛或疼痛,呕吐;晕厥;面色潮红;尿频;多汗;心律不齐;呼吸短促;气喘或胸闷;异常疲劳或虚弱;流涎。

注意事项

1.本药注射液禁用于静脉或肌内注射。2.用药过量可引起皮肤潮红、出汗、恶心、呕吐、流涎、腹部不适、哮喘发作、胸骨下压迫感或疼痛,严重者可发生心肌缺氧、短暂的晕厥和心跳暂停、传导阻滞、呼吸困难、低血压、不自主排便和尿急等。3.用药过量的处理:皮下或静脉注射硫酸阿托品0.5-1mg。如发生严重的心血管反应或支气管收缩反应,也可用肾上腺素0.3-1mg皮下或肌内注射。 [3]

禁忌

该品禁用于有心血管疾患包括心律不齐、心搏徐缓、低血压的病人以及迷走神经兴奋、癫痫、甲亢、帕金森病、支气管哮喘、消化道溃疡和尿路梗塞的病人。1.禁忌症(1)对本药过敏(国外资料)。(2)缩瞳功能不良,如急性虹膜炎(国外资料)。(3)甲状腺功能亢进。(4)低血压。(5)消化性溃疡。(6)支气管哮喘。(7)心律失常等心脏病。(8)癫痫。(9)震颤麻痹。(10)闭角型青光眼。(11)机械性肠梗阻。(12)尿路梗阻、痉挛等。2.慎用(1)有视网膜剥离史者(国外资料)。(2)角膜擦伤者(本药可能被大量吸收)(国外资料)。(3)近期发生过心肌梗死者(国外资料)。(4)原发性高血压患者(国外资料)。(5)胃肠道痉挛(国外资料)。3.药物对妊娠的影响尚不清楚本药是否对胎儿有害,妊娠期间使用应权衡利弊。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。4.药物对哺乳的影响尚不清楚本药是否分泌入乳汁,哺乳期妇女慎用。

专家点评

卡巴胆碱为合成的拟胆碱药,具有与乙酰胆碱类似的毒蕈碱与烟碱样作用,并有轻度抗胆碱酯酶作用,故作用较持久。局部滴眼后可使睫状肌收缩,导致瞳孔缩小和调节痉挛。缩瞳作用也较明显,给药后10~20min出现,也可降低眼压,降眼压作用持续8h。临床外用多用于青光眼。 [4]

实验研究

1.研究烫伤休克大鼠肠内补液时给予卡巴胆碱对肠血管通透性及组织水肿的影响。方法健康雄性Wistar大鼠48只,随机分为单纯烫伤组(S组)、葡萄糖?电解质组(GES组)、卡巴胆碱治疗组(CAR组)和葡萄糖-电解质+卡巴胆碱治疗组(GES/CAR组),每组12只。制作35%休表面积(TBSA)Ⅲ°烫伤模型,肠内输入GES和(或)CAR(60μg/kg)进行复苏。应用改良伊文思蓝(EB)渗出法测定烫伤后4小时肠内补液时肠血管通透性及用干湿重法测定肠组织含水率的变化。结果 GES组与S组比较,肠组织EB含量显著增加(P<0.05),肠组织含水率增加,但无统计学意义(P>0.05)。给予卡巴胆碱治疗后,CAR组与GES/CAR组肠组织EB含量分别比S组与GES组显著下降(P<0.05)。CAR组比S组肠组织含水率减少(P<0.01),GES/CAR组肠组织含水率比GES组显著减少(P<0.01)。结论 卡巴胆碱能降低烫伤休克口服补液时肠血管通透性,减轻肠黏膜组织水肿,对烫伤休克肠内补液时小肠缺血再灌注损伤具有保护作用。2.研究拟胆碱药卡巴胆碱(CAR)对40%血容量丢失大鼠早期口服葡萄糖?电解质液(GES)时胃排空和胃血流量的影响。方法 48只雄性SD大鼠随机分为:GES组(手术后口服GES,n=16)、失血 GES组(H GES,n=16)和失血 GES 卡巴胆碱组(H GES/CAR,n=16)。用氯胺酮-速眠新Ⅱ肌注复合麻醉后,行右侧颈动脉插管,按全身血容量的40%分2次间隔15分钟放血制作失血性休克模型。于失血后0.5小时及1小时分两次给予2倍失血量的GES灌胃。卡巴胆碱(60μg/kg))溶于GES,于首次灌胃时给予。用激光多谱勒血流仪测定失血后2小时和4小时胃组织血流量,采用酚红法测定胃排空率。结果 失血后2小时和4小时,H GES组胃排空率分别比GES组低51.4%和30.2%(P<0.01和P<0.05);胃血流量低50.0%和35.2%(P<0.01)。H GES/CAR组胃排空率和胃血流量显著高于H GES组,伤后4小时已恢复至GES组水平(P>0.05)。结论 卡巴胆碱能显著增加大鼠失血性休克早期胃排空率和胃血流量,提高口服液体复苏的效果。3.探讨不同剂量卡巴胆碱对烫伤大鼠胃血流量和胃排空功能的影响.方法:40只Wistar雄性大鼠,随机分为假烫组(n=5)、单烫组(n=5)和口服卡巴胆碱组(n=30),后者又根据卡巴胆碱剂量不同分为20、40、60、80、100、120 μg/kg组(每组5只).假烫组大鼠均给予0.1%酚红溶液1.5 ml灌胃.单烫组和口服卡巴胆碱组大鼠均经30%TBSAⅢ度烫伤后立即给予0.1%酚红溶液1.5 ml灌胃,口服卡巴胆碱组于伤后0.5 h给予相应剂量卡巴胆碱+1 ml生理盐水灌胃.大鼠均于伤后2 h处死,观察不同剂量卡巴胆碱对大鼠胃血流量及胃排空率的影响.结果:烫伤后大鼠胃排空率为(29.50±13.42)%,明显低于假烫组(92.19±5.24)%,P<0.01.伤后2 h胃血流量从伤前的(476.00±71.24)U降低到(103.60±51.28)U,P<0.01.烫伤后给予不同剂量卡巴胆碱均能增加胃排空率和胃血流量,但以60 μg/kg最为显著(P<0.01).结论:卡巴胆碱对烧伤休克大鼠胃血流量和胃排空有显著促进作用,最佳剂量为60μg/kg.4.探讨拟胆碱药卡巴胆碱对肠部分缺血再灌注损伤家兔血浆促炎细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和抗炎细胞因子白细胞介素10含量的影响. 方法:实验于2005-01/05在解放军第三○四医院完成.大耳白兔45只,随机分为卡巴胆碱治疗组20只、肠部分缺血再灌注组20只、假手术对照组5只.卡巴胆碱治疗组在部分阻断肠系膜上动脉2 h后肠内注射卡巴胆碱30 mg/kg.肠部分缺血再灌注组用自制血流阻断器阻断肠系膜上动脉血流50%,4 h后恢复灌流.假手术对照组不阻断肠系膜上动脉.各组分别于阻断前及阻断后2,4,8 h,1,2,3 d测定血浆促炎细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及抗炎细胞因子白细胞介素10的含量.结果:进入结果分析实验兔40只,卡巴胆碱治疗组18只、肠部分缺血再灌注组17只、假手术对照组5只.①家兔肠部分缺血再灌注损伤后,血浆肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及白细胞介素10含量明显升高.②肠内注射卡巴胆碱后,血浆肿瘤坏死因子α含量在术后1 d显著降低,白细胞介素6含量在阻断4及8 h显著降低,与肠部分缺血再灌注组相比差异显著.③肠缺血再灌注组与卡巴胆碱治疗组血浆白细胞介素10含量相比无显著差异.结论:卡巴胆碱能明显抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的产生和释放,而对抗炎细胞因子白细胞介素10的影响甚微.表明拟胆碱药-卡巴胆碱具有明显的抗炎作用.5.研究卡巴胆碱(胆碱能受体激动剂)对脓毒症模型的抗炎和器官保护作用.方法 ♂大鼠128只,用盲肠结扎穿孔术,制备脓毒症模型.随机分为卡巴胆碱组和脓毒症组,分别静注卡巴胆碱10 μg·kg~(-1)或等量生理盐水.观察12,24 h病死率、肝、肾、心功能指标、促炎症因子水平和组织含水率.结果 卡巴胆碱组12,24 h病死率分别为25%,50%,显著低于脓毒症组的37.5%,75%.肝、肾、心组织促炎因子、一氧化氮含量、髓过氧化物活性以及脏器功能指标和组织含水量,卡巴胆碱组均显著低于脓毒症组.结论 卡巴胆碱能改善脓毒症大鼠脏器功能,降低早期病死率,其机制可能与其抑制促炎症因子水平、减轻脏器组织炎症和水肿有关.6. 目的:6.1观察卡巴胆碱对脂多糖刺激大鼠腹腔巨噬细胞释放炎症细胞因子的影响;6.2研究卡巴胆碱抑制脂多糖刺激大鼠腹腔巨噬细胞释放促炎细胞因子的受体途径,为卡巴胆碱用于脓毒症和多器官功能障碍等过度炎症性疾病的防治提供实验依据。方法:采用脂多糖(LPS,100ng/mL)刺激大鼠腹腔巨噬细胞模型,用酶联免疫吸附法(ELISA)和免疫荧光法进行研究。研究分二部分进行:1.卡巴胆碱对LPS刺激巨噬细胞释放炎症细胞因子的影响以及和其他胆碱能受体激动剂作用的比较取雄性Wistar大鼠腹腔巨噬细胞,调整浓度为10~6细胞/mL,加入24孔细胞培养板中。分别加入卡巴胆碱(K1 2mmol/L、K2 0.2mmol/L、K3 0.02mmol/L、K4 2μmol/L、K5 0.2μmol/L、K6 0.02μmol/L 6种浓度)、N样胆碱能受体激动剂烟碱(nicotine)或M样胆碱能受体激动剂毒蕈碱(muscarine),室温下处理15min;然后各孔加入LPS,置于37℃、5%CO_2细胞培养箱中孵育4h。检测细胞培养上清液中促炎细胞因子TNF-α、IL-6和抑炎细胞因子IL-10的浓度。实验分为5组:①空白对照组C;②LPS对照组,L;③卡巴胆碱组,K;④烟碱组,N;⑤毒蕈碱组,M。其中K组用6种不同浓度卡巴胆碱(K1-K6)观察其作用的差异并确定后续实验中胆碱能受体激动剂的浓度。2.卡巴胆碱抑制LPS刺激巨噬细胞释放促炎细胞因子的受体途径取上述浓度巨噬细胞置于24孔细胞培养板中,加入M样胆碱能受体拮抗剂阿托品或N样胆碱能受体α7亚基(α7nAChR)特异性拮抗剂α-银环蛇毒素(α-Bgt),室温下孵育15min;后续实验步骤同第一部分。检测细胞培养上清液中TNF-α和IL-6的浓度。实验分为6组:①卡巴胆碱组,K;②烟碱组,N;③阿托品+卡巴胆碱组,AK:④阿托品+烟碱组,AN;⑤银环蛇毒素+卡巴胆碱组,BK;⑥银环蛇毒素+烟碱组,BN。免疫荧光法实验取上述浓度细胞,在6孔培养板中制作细胞爬片。先用卡巴胆碱或烟碱(5mmol/L)处理15min,再加入异硫氰酸荧光素(FITc)标记的α-Bgt(30μg/mL),4℃孵育15min。冲洗、封片后,在荧光显微镜及激光扫描共聚焦显微镜下观察荧光强度并摄片。实验分为4组:①阴性对照组;②阳性对照组:单纯用FITC-α-Bgt标记细胞;③烟碱对照组:烟碱+FITC-α-Bgt;④卡巴胆碱组:卡巴胆碱+FITC-α-Bgt。结果:1.正常大鼠腹腔巨噬细胞在体外RPMI1640培养基中表达少量的各种细胞因子包括TNF-α、IL-6和IL-10;LPS刺激后,三种细胞因子水平较空白对照组均显著增加。2.用K1-K6 6种浓度的卡巴胆碱处理巨噬细胞后,各浓度组TNF-α水平均低于L组。其中,K1、K2、K3组与L组有显著差异。选择K3为后续实验的胆碱能受体激动剂浓度。3.与L组相比,K组TNF-α和IL-6水平显著降低,IL-10水平无显著变化。4.K组、N组和M组TNF-α和IL-6水平均显著低于L组;与M组相比,K组和N组降低地更明显;K组和N组之间无显著差异。与L组相比,K组和N组IL-10水平无显著变化。5.与K组相比,AK组TNF-α和IL-6水平无显著变化;与N组相比,AN组TNF-α和IL-6水平无显著变化;与K组相比,BK组TNF-α和IL-6水平显著升高;同样,与N组相比,BN组TNF-α和IL-6水平显著升高。6.免疫荧光法实验结果。FITC-α-Bgt标记后,细胞膜位置可见明显的荧光;而用高浓度的烟碱和卡巴胆碱处理后再用FITC-α-Bgt进行标记,细胞表面的荧光强度明显降低。结论:1、卡巴胆碱能显著抑制LPS刺激大鼠腹腔巨噬细胞释放TNF-α和IL-6,并呈剂量依赖性,但对IL-10水平无显著影响;2、卡巴胆碱的抗炎作用与烟碱类似,两者均显著强于毒蕈碱;3、α-Bgt能显著降低卡巴胆碱和烟碱与巨噬细胞表面受体的结合从而抑制其抗炎作用,而阿托品的作用不明显,表明卡巴胆碱是通过α7nAChR发挥抗炎作用。

物质毒性

编号毒性类型测试方法测试对象使用剂量毒性作用
1急性毒性静脉注射成年男性1428 ng/kg1.血管毒性——血压调节能力下降
  2.血管毒性——局部或全身动脉、静脉扩张
  3.胃肠道毒性——恶心、呕吐
2急性毒性肌肉注射人类6 ug/kg1.眼毒性——流泪
  2.血管毒性——局部或全身动脉、静脉扩张
  3.皮肤和附件毒性——出汗
3急性毒性肌肉注射成年男性2857 ng/kg1.血管毒性——血压调节能力下降
4急性毒性口服大鼠40 mg/kg详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
5急性毒性腹腔注射大鼠2 mg/kg1.大脑毒性——影响特定区域的中枢神经系统
  2.自主神经毒性——交感神经出现问题
  3.行为毒性——兴奋
6急性毒性皮下注射大鼠4 mg/kg详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
7急性毒性静脉注射大鼠100 ug/kg详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
8急性毒性口服小鼠15 mg/kg详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
9急性毒性腹腔注射小鼠50 ug/kg1.行为毒性——嗜睡
  2.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响
  3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他变化
10急性毒性皮下注射小鼠3 mg/kg详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
11急性毒性静脉注射小鼠300 ug/kg详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
12急性毒性口服3 mg/kg1.胃肠道毒性——唾液腺的结构或功能发生变化
  2.胃肠道毒性——恶心、呕吐
13急性毒性皮下注射100 ug/kg1.胃肠道毒性——唾液腺的结构或功能发生变化
  2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
  3.胃肠道毒性——恶心、呕吐
14急性毒性皮下注射豚鼠75 ug/kg1.行为毒性——睡眠时间发生变化 (包括翻正反射变化)
  2.营养和代谢系统毒性——体温下降
15急性毒性未报告青蛙5 mg/kg1.周围神经毒性——痉挛性瘫痪或感觉无变化
  2.行为毒性——睡眠时间发生变化 (包括翻正反射变化)
  3.心脏毒性——其他变化

[5-10]参考资料

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